Cancers ORL : les grands principes thérapeutiques,Résultats

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La localisation, la taille de la tumeur primitive et les métastases
ganglionnaires cervicales sont les principaux facteurs qui déter-
minent la survie des carcinomes épidermoïdes des VADS.
L’analyse des taux de survie est rendue difficile par la grande
hétérogénéité de ces tumeurs, par l’importance de la lympho-
philie et son retentissement dans la survie, par la complexité
des traitements mis en œuvre et la difficulté de mener des
essais randomisés prolongés dans le temps. Tous stades et
localisations confondus la survie reste en moyenne entre 30 et
40 % à 5 ans [11].

Selon le stade

En ce qui concerne les tumeurs débutantes T1-T2 N0, le
contrôle local est de l’ordre de 90 % et la survie à 5 ans de
l’ordre de 80 %. Le risque essentiel est l’apparition d’un
second cancer dans les 2 ans.
Pour les tumeurs avancées T3-T4 N > 0, le contrôle locorégio-
nal de la maladie est de 40 à 80 % selon la localisation et la
survie à 5 ans de 20 à 50 %. Le risque de récidive locale est de
40 à 60 % ; celui de métastases à distance de 15 à 30 % ; celui
de second cancer de 10 à 15 %.

Selon la localisation

Pour la cavité buccale, la survie globale moyenne à 5 ans est
de l’ordre de 50 % tous stades, sous-localisations (plancher,
langue, palais, face interne de joue, etc.) et traitements
confondus.
Pour l’oropharynx, la survie à 5 ans varie de 10 à 60 % selon le
stade et la sous-localisation (amygdale, vallécules, base de
langue, paroi pharyngée postérieure).
Pour le larynx le taux de survie globale à 5 ans tous stades
confondus est de l’ordre de 60 % (80 à 95 % pour les petites
tumeurs de la corde vocale, mais aux alentours de 50 % pour
les tumeurs plus avancées).
Pour l’hypopharynx (tous stades et sous-localisations confon-
dus), les résultats globaux en termes de survie restent médio-
cres, de l’ordre de 15 à 25 % à 5 ans.
La survie à 5 ans des carcinomes épidermoïdes des cavités
nasosinusiennes est de 50 à 70 % pour les tumeurs limitées
(T1 T2), et de 25 à 30 % pour les formes évoluées (T3 T4).
L’association radiochimiothérapie concomitante a montré des
taux de survie de plus de 70 % pour des formes avancées
des carcinomes nasopharyngés (stades III et IV) [28].
Les cancers de la tête et du cou présentent un risque impor-
tant de récidive locorégionale lors des 2 premières années qui
suivent le traitement initial. Le traitement de ces récidives
reste difficile et souvent décevant, particulièrement quand la
récidive survient après un traitement chirurgical suivi de radio-
thérapie postopératoire. La question d’une chirurgie de rattra-
page après radiochimiothérapie devient une éventualité de
plus en plus fréquente, mais le pourcentage de patients qui
peuvent en bénéficier n’excède pas 50 %, excepté pour les
récidives laryngées. Les résultats en termes de survie se
situent alors autour de 15 à 25 % à 5 ans. Par ailleurs, les
résultats fonctionnels après chirurgie de rattrapage sont sou-
vent médiocres [29].
Le risque de métastase à distance est de l’ordre de 15 % par
an, plus particulièrement encore pour certaines localisations
comme l’oropharynx ou l’hypopharynx.

Conclusion

Concernant les tumeurs limitées, la chirurgie fait appel aux
techniques de conservation fonctionnelle, tandis que pour les
tumeurs avancées, les pertes de substance sont traitées par
des techniques de reconstruction complexes, notamment par
les lambeaux libres.
La radiothérapie conformationnelle apporte un progrès indiscu-
table dans la prise en charge de ces tumeurs tant sur le plan
de l’efficacité que des effets adverses. Pour les tumeurs avan-
cées, la radiochimiothérapie concomitante et la radiothérapie
hyperfractionnée (escalade de doses) ont montré une aug-
mentation modérée mais significative des taux de survie et
de contrôle locorégional. La radiochimiothérapie postopéra-
toire est indiquée dans les formes de mauvais pronostic chez
les sujets âgés de moins de 70 ans. L’association du cisplatine,
du 5-FU et du taxotère est le nouveau standard de la chimio-
thérapie d’induction pour la préservation laryngée dans les
tumeurs avancées (T3-T4).
L’association d’une thérapie moléculaire ciblée à la radiothéra-
pie a montré sa supériorité (par rapport à la radiothérapie
exclusive) dans la survie pour les tumeurs avancées.
Le traitement des récidives locales dépend des possibilités de
rattrapage chirurgical et/ou de la réirradiation dont les indica-
tions restent souvent limitées.
L’efficacité de certaines molécules en phase 2 métastatique
n’a jamais été confirmée dans les phases 3 où le bras de réfé-
rence comprenait des sels de platine.
La classification TNM reste le meilleur indicateur pronostique
de la survie.
Si les progrès thérapeutiques ont indiscutablement apporté
une amélioration en termes de morbidité et de qualité de
vie, et si les petites tumeurs gardent un pronostic acceptable,
avec un contrôle local dans 80 % des cas, dans les tumeurs
avancées le contrôle local est obtenu dans seulement 30 à
60 % des cas et la survie à 5 ans est de 15 à 40 %.
Concernant les thérapeutiques classiques de ces tumeurs ORL,
les progrès potentiels que l’on peut attendre, notamment en
balistique de radiothérapie, en chirurgie réparatrice avec les
lambeaux libres, avec de nouvelles drogues cytotoxiques en
chimiothérapie, amélioreront très certainement le pronostic
de ces tumeurs. C’est l’association de ces thérapies standards
qui permettra un meilleur contrôle tumoral. Le développement
des essais cliniques coopératifs est un impératif pour tester
objectivement ces nouvelles stratégies.
C’est certainement en biologie moléculaire que les progrès
sont à attendre en améliorant la connaissance de la signalé-
tique des cellules tumorales, pour mettre en évidence de nou-
velles cibles thérapeutiques.

Références
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La recherche sur la base informatisée Medline a permis de
retrouver 258 articles. Après la première sélection opérée par le
groupe de lecture, 110 articles ont été retenus. Après relecture
par lemédecin ORL senior, 77 ont été définitivement retenus. Si
l’on exclut les publications de l’OMS [3] et la classification de
l’Anaes [6], parmi les 75 publications restantes, 29 concer-
naient des études épidémiologiques, 18 des études fondamen-
tales, 17 des études toxicologiques et 11 des études cliniques.
Dans le chapitre qui suit, pour les études cliniques, le niveau de
preuve selon la classification de l’Anaes est indiqué entre
parenthèses.

Tabac
Le tabac peut être fumé, prisé ou chiqué. En France, le tabac
prisé et à chiquer est d’utilisation très marginale et représente
moins de 0,4 % du tabac consommé [7]. Le tabac à chiquer est
beaucoup moins toxique, mais il peut donner lieu à des cancers
des lèvres ou de la face interne des joues, car il peut être
mélangé à d’autres toxiques que sont la chaux, les feuilles de
bétel, et les noix d’Arèque ; ce type de consommation est très
répandu en Inde, à Taiwan et dans de nombreux pays d’Asie du
Sud-Est, mais également dans les populations migrantes issues
de ces régions géographiques [8]. L’utilisation du tabac sous
cette forme est tenue responsable d’une très forte augmenta-
tion de l’incidence dans ces pays, de la fibrose sous-muqueuse
de la cavité buccale, en particulier chez les sujets jeunes et
indépendamment de la durée de consommation. Il s’agit d’une
lésion prénéoplasique qui est irréversible et sans traitement
connu. Le pourcentage de dégénérescence en carcinome mal-
pighien est particulièrement élevé.
Cependant,même utilisé seul, le tabac chiqué est toxique. C’est
ainsi que Schantz et Guo-Pei [9] ont attribué l’accroissement
des cancers de la langue chez les jeunes adultes aux États-Unis
à la forte augmentation de tabac à chiquer, confirmant le
rapport de l’International Agency for Research on Cancer (IARC)
de 1985 [10].
Aucune donnée épidémiologique concernant le tabac à priser
n’était disponible dans la littérature.
En France, c’est en 1954 qu’une première étude rétrospective
de 4000 malades atteints de cancers des VADS et un nombre
égal de sujets témoins non fumeurs a permis d’établir une
différence significative entre les 2 groupes, et donc d’imputer le
tabac comme facteur de risque [7]. Vingt ans plus tard en
Grande-Bretagne, Doll et Peto démontraient que le risque de
mortalité par cancer des VADS chez les fumeurs par rapport aux
non-fumeurs était augmenté de 2 à 12 en fonction de la
localisation, à l’exception des cancers des cavités rhinosinu-
siennes et du cavum [11] (grade C). La corrélation entre le
risque accru de cancer chez les fumeurs et le siège du cancer est
probablement liée aux modalités du passage de la fumée de
tabac au contact des structures anatomiques, le contact se
faisant successivement avec les lèvres, la cavité buccale, l’oro-
pharynx, l’hypopharynx et le larynx. Szekely et al. [12] ont
montré que la sensibilité de la muqueuse au tabac et à l’alcool,
et donc le risque de développer un cancer, était décroissante de
la cavité buccale vers le larynx, avec un risque maximal au
niveau buccopharyngé, probablement par un contact plus étroit
et prolongé de la muqueuse avec les agents toxiques.
La consommation de cigarettes est la plus répandue, loin
devant celle du cigare et de la pipe. Une cigarette se compose
de 1 g de tabac, enrobé de papier qui est fait de chanvre, de lin
et autres ingrédients pour améliorer sa combustibilité. La
fumée de cigarette résulte de la combustion incomplète du
tabac. Elle contient 5 milliards de particules/mL ; ces particules
proviennent de la zone de combustion et sont générées par 3
réactions qui se produisent simultanément :
une pyrolyse qui de ´ compose le tabac en petites mole ´ cules ;
une pyrosynthe ` se avec production de nouveaux composants ;
une distillation de certains composants du tabac. L’intensite ´ de
ces re ´ actions est directement lie ´ ea ` la tempe ´ rature de
combustion.
Physiopathologiquement, au sein de ces particules, 4 groupes
de substances sont distingués :
la nicotine ;
le monoxyde de carbone (CO) ;
les irritants (phe ´ nols, alde ´ hydes, acrole ´ ı¨ne) ;
les substances cance ´ rige ` nes regroupe ´ es en sous-classes dont
les 3 plus importantes sont les nitrosamines spe ´ cifiques du
tabac, les arylamines et les hydrocarbures aromatiques
polycycliques dont le plus connu est le 3,4-benzo(a)pyre ` ne
(3,4-BaP).
Les substances cancérigènes sont, pour une partie d’entre elles,
dissoutes dans la salive. Il s’agit en fait, pour la plupart, de
procarcinogènes inactifs rendus actifs grâce aux cytochromes
P450 1A1 [13]. C’est ainsi que le 3,4-BaP est transformé en un
carcinogène actif : le benzo (a) pyrène-diol-époxide. Des
travaux ont montré que le benzo (a) pyrène-diol-époxide
agissait directement sur l’ADN (acide désoxyribonucléique),
plus précisément au niveau des exons 4, 5, 6, 7 et 8 du
gène TP53 [14,15], gène clé dans la carcinogenèse des cancers
des VADS [16]. Il existe d’autres sous-classes de produit re-
groupant plus de 50 substances cancérigènes [17].
Nous notons que le CO et la nicotine ne sont pas classés parmi
les substances cancérigènes. Toutefois, concernant la nicotine,
une étude faite in vitro sur des lignées cellulaires de cancers des
VADS a montré qu’elle pourrait être impliquée dans l’altération
du mécanisme d’apoptose [18]. Ce travail n’a jamais été
confirmé par d’autres études.
Le risque de cancer croît avec l’intensité et l’ancienneté du
tabagisme, avec une relation « dose-effet ». Le seuil critique se
situerait à 20 paquets-années, ce qui correspond à une
consommation d’un paquet de cigarettes par jour pendant
20 ans. Outre la consommation et l’ancienneté du tabagisme,
d’autres facteurs entrent en jeu :
l’inhalation de la fume ´ e, qui augmente le risque [19] ;
la longueur du me ´ got, car c’est dans le me ´ got re ´ duit que
s’accumule le plus de substances toxiques ;
le filtre dont le ro ˆ le reste controverse ´ , diminuant le risque pour
certains auteurs, ne changeant rien pour d’autres [19] ;
le type de tabac, le tabac brun e ´ tant plus toxique [20].
La cigarette est plus toxique que le cigare car celui-ci ne
comporte pas de papier, ce qui engendre une température
de combustion moins élevée et donc une production de parti-
culesmoins importante ; il en est demême pour la pipe [19].Le
tabagisme passif a été mis en cause dès le début des années
1980, le risque cancérigène pour un conjoint non fumeur étant
de 3 par rapport à un sujet témoin non exposé [7].
La poursuite de l’intoxication tabagique après guérison d’un
premier cancer facilite l’apparition d’un second cancer des
VADS. Dès le début des années 1980, Silvermann et al. avaient
montré que la fréquence d’apparition d’un second cancer était
de 18 % chez le sujet ayant arrêté de fumer et de 30 % en cas
de poursuite de l’intoxication tabagique [21] (grade C).
On parle de facteurs de risque génétique lorsqu’un individu est
génétiquement prédisposé à la maladie cancéreuse ou plus
susceptible de développer un cancer après exposition à un
agent cancérigène. Pendant très longtemps, la notion de fac-
teurs de risque génétiques et cancers des VADS était un sujet
polémique. Plusieurs études ont suggéré l’existence d’une
« susceptibilité » individuelle aux carcinomes des VADS [22].
La notion de sujets « prédisposés » à développer un carcinome
des VADS repose, entre autres, sur le rapport des CDC (US
Centers for Disease Control) stipulant que sur les 46 millions de
fumeurs américains, seulement 40 000 à 50 000 développaient
chaque année un carcinome des VADS, soit moins d’un sujet
fumeur sur 1000 [23].
Le métabolisme des carcinogènes du tabac et les systèmes de
réparation des lésions de l’ADN sont 2 mécanismes dont on
connaît des différences d’activité d’origine héréditaire, pou-
vant, au moins partiellement expliquer une variabilité de
sensibilité des individus aux méfaits du tabac.
Néanmoins la notion de cancers des VADS familiaux n’est
actuellement pas admise.

Génétique et métabolisation des carcinogènes du tabac
Au niveau de l’organisme, les carcinogènes du tabac sont
métabolisés par des enzymes dont le rôle majeur est leur
élimination. Certains des gènes codant pour ces enzymes ont
un polymorphisme. Pour un individu, hériter d’une enzyme à
activité réduite peut conduire à une accumulation excessive de
toxiques et à une diminution des capacités de détoxification.
Des études épidémiologiques ont été menées afin d’identifier,
parmi les polymorphismes des gènes impliqués dans le méta-
bolisme des carcinogènes du tabac, ceux pouvant constituer
des facteurs de risque pour les carcinomes des VADS [24]. Les
glutathions-S-transférases (GST) forment une famille d’isoen-
zymes qui catalysent la conjugaison du gluthation sur des
substrats électrophiles. Ce sont des enzymes qui ont un rôle
majeur dans la détoxification de nombreux composés.
Dans la population caucasienne, 2 génotypes homozygotes nuls
de GSTM1 et GSTT1 sont détectés chez respectivement 40 et
15 % des sujets. Dans les 2 cas, il s’agit d’une double délétion
du gène avec comme conséquence une absence totale d’en-
zyme. La double délétion de GSTM1 [25] et l’association des 2
génotypes homozygotes nuls de GSTM1 et GSTT1 augmentent
le risque de carcinome des VADS [26].
Les cytochromes P450 forment une famille d’enzymes qui
intervient également dans le métabolisme de nombreux toxi-
ques. Parmi eux, rappelons les cytochromes P450 1A1
(=CYP1A1 MspI) et 2E1 (=CYP2E1 PstI) qui métabolisent le
B(a)P en B(a)P-diol-époxide [25]. Il est décrit chez certains
sujets une hyperactivité du CYP1A1 associée à une augmenta-
tion des adduits du B(a)P sur l’ADN et une augmentation
du risque de cancer du larynx et de la cavité buccale chez
les fumeurs [15]. Il a été montré que l’association d’une
hyperactivité du CYP1A1 et du génotype GSTM1 nul constituait
un risque multiplicatif pour les carcinomes des VADS [25].

Génétique et réparation de l’ADN

De nombreux systèmes de réparation permettent le maintien
de l’intégrité du génome et les altérations subies par la
molécule d’ADN peuvent être réparées. Les carcinogènes du
tabac étant à l’origine de dommages sur l’ADN, il est conce-
vable qu’une variabilité des systèmes de réparation entraîne
chez le fumeur une variabilité du risque de cancer.
Deux tests de sensibilité à des agentsmutagènes ont étémis au
point à partir de cultures in vitro de lymphocytes circulants :
un test direct de re ´ activation cellulaire en utilisant un « ge ` ne
reporter » alte ´ re ´ par le benzo(a)pyre ` ne-diol-e ´ poxide (BPDE)
[27] ;
un test indirect qui e ´ value la sensibilite ´ de la cellule aux
mutage ` nes [28], dans lequel sont comptabilise ´ es les cassures au
niveau de la chromatine apre ` s exposition a ` un cytotoxique
(ble ´ omycine) ou au BPDE.
Ces tests effectués sur des patients ayant un carcinome des
VADS et sur des patients témoins fumeurs (appariés sur la
consommation de tabac) mais indemnes de cancer, ont montré
qu’il existait un nombre de sujets ayant une sensibilité aux
carcinogènes et un défaut de réparation de l’ADN significative-
ment plus élevé dans le groupe des sujets porteurs d’un
carcinome des VADS. Les altérations des systèmes de répara-
tion de l’ADN peuvent être constitutionnelles ou acquises. Des
altérations constitutionnelles pour 2 gènes spécifiques de la
réparation de l’ADN ont été documentées pour les carcinomes
des VADS. Il s’agit des gènes XRCC1 et hMLH1. XRCC1 intervient
dans la réparation des cassures double brin de l’ADN. hMLH1
intervient dans la correction des discordances qu’il peut exister
dans la séquence des nucléotides entre les 2 brins d’ADN ; son
dysfonctionnement favorise l’apparition d’instabilités microsa-
tellitaires, elles-mêmes favorisant une instabilité génomique.
La présence de 2 polymorphismes de XRCC1 (XRCC1 26304 CC et
28152 AA) ou la baisse d’expression constitutionnelle de
hMLH1 sont associées à un risque accru de carcinomes des
VADS [29,30].
D’autres anomalies sont acquises lors de la cancérogenèse. Ces
anomalies peuvent favoriser, en retour, l’accumulation pro-
gressive d’anomalies impliquées dans le développement du
cancer. L’interactivité qui existe entre les mécanismes de la
cancérogenèse et les mécanismes susceptibles de les contrer
crée les conditions propices au bouleversement complet de
l’homéostasie cellulaire.
Sous l’effet conjoint du tabac et de l’alcool vont s’accumuler, au
sein des cellules exposées, des radicaux libres, dont le benzo
(a) pyrène-diol-époxide à l’origine de l’altération, par oxyda-
tion, des nucléotides constitutifs de l’ADN [31]. Une vingtaine
d’altérations de ce type ont été répertoriées dans les carci-
nomes des VADS, dont la plus fréquente est la 8-oxo-guanine
[17]. En cas d’absence de réparation de la 8-oxo-guanine, celle-
ci peut être remplacée par une adénine favorisant la transver-
sion G :C ! T : A ; ce type de mutation est une des plus
fréquentes relevées au niveau de TP53 [32]. Le gène hOGG1
(human 8-oxo-Guanine DNA glycosylase 1) code pour une
protéine capable de transformer la 8-oxo-guanine en
guanine ; ce gène est localisé sur le bras court du chromosome
3 en 3p26.2, une région fréquemment délétée dans les carci-
nomes des VADS et ce, à un stade très précoce de la carcino-
genèse [17]. Il n’y a aucune mutation identifiée pour le gène
hOGG1 [33,34] et donc, contrairement à ce qui est habituelle-
ment le cas lors de perte d’hétérozygotie, l’inactivation de
l’allèle correspondant ne l’est pas par mutation. Des études
complémentaires concernant les mécanismes d’inactivation
d’hOGG1 dans les carcinomes des VADS sont donc nécessaires.
Une des axes de recherche est lamise en évidence d’anomalies
épigénétiques, en particulier la méthylation de la région pro-
motrice de ce gène [35].
En somme, le gène hOGG1 peut être considéré comme un gène
important dans les processus de réparation de l’ADN des
carcinomes des VADS, mais également comme un gène pro-
tecteur de la muqueuse des VADS contre les effets des radicaux
libres accumulés sous l’effet, entre autres, de l’intoxication
alcoolotabagique.
Un autre gène important dans la réparation de l’ADN est le O6
-
méthylguanine DNA méthyltransférase (MGMT). MGMT code
pour une protéine capable de transformer l’O6
- méthyl (alkyl)
guanine, un des 13 nucléotides modifiés induits par les nitro-
samines contenues dans la fumée de tabac, en guanine. Si elle
est non réparée, l’O6
-méthyl (alkyl) guanine peut être rem-
placée par une thymine favorisant la transition G :C!T:A [17].
Ce type de mutation ponctuelle, similaire à la transversion G :C
en T :A, est fréquemment relevé au niveau de TP53 dans les
carcinomes des VADS. Un des mécanismes principaux d’inacti-
vation de MGMT est la méthylation de la région promotrice de
ce gène.
hMLH1 est un gène important dans le contrôle de la stabilité du
génome en empêchant l’apparition d’instabilités microsatelli-
taires. Les mécanismes d’inactivation de ce gène dans les
carcinomes des VADS sont encore mal définis. Il est probable
que l’hyperméthylation de la région promotrice de ce gène soit
un mécanisme important.

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